β-酮硫解酶缺乏影响发育

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　　线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶缺乏又称β-酮硫解酶缺乏 。自1971年报告首例2-甲基乙酰乙酸尿症和2-甲-3-羟基丁酸尿症以来，本症已报道20余例。其他种类硫解酶缺乏和引起酮症的原因包括胞浆乙酰乙酰辅酶A硫解酶缺乏、琥珀酰辅酶A：3-酮酸辅酶A转化酶缺乏、过氧化酶体3-氧酰辅酶A硫解酶缺乏和线粒体3-氧酰辅酶A硫解酶缺乏。

　　线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶缺乏症病人尿有机酸谱和排泄量变异较大，某些代谢产物很难用常规有机酸分析定量，因此尿有机酸分析所得信息常常是不完整的。最具特征性的尿代谢产物增高为2-甲-3-羟基丁酸，通常伴有2-甲基乙酰乙酸及其脱羧产物2-丁酮。尽管2-甲基乙酰乙酸是本症缺陷酶的底物，但往往并非升高最明显的代谢产物，而其还原性产物2-甲-3-羟基丁酸升高更为显著。多数病人伴有巴豆酰甘氨酸增高，这是由于2-甲-3-羟基丁酰辅酶 A积聚，后者与其脱水形式，巴豆酰辅酶A处于平衡状态，而巴豆酰辅酶A是甘氨酸N一酰化酶的底物，形成巴豆酰甘氨酸。这些异亮氨酸的代谢产物在急性发作期排泄升高，伴有乙酰乙酸和3-羟基丁酸的升高。线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶亦参与乙酰乙酰辅酶A的代谢，在急性期2-甲基乙酰乙酰基辅酶A显著增高，可与乙酰乙酰辅酶A竞争性与酶结合，大大降低乙酰乙酰辅酶A的代谢，导致乙酰乙酸及其还原产物3-羟基丁酸的升高。在缓解期，2-甲基乙酰乙酰基辅酶A积聚较少，3-酮酰辅酶A活性尚足以维持乙酰乙酰辅酶A正常代谢，不致引起乙酰乙酸和3-羟基丁酸的升高。酮症期间伴有二羧酸如己二酸的升高。急性期2-甲基乙酰乙酸和乙酰乙酸排出增高可产生甜味。

　　正常情况下2-甲-3-羟基丁酸排泄量为1～9mmoI/mole肌酐，在任何原因引起酮症时可达200mmol/mole肌酐。乙酰乙酰基辅酶A硫解酶缺乏症病人间歇期2-甲-3-羟基丁酸排泄量为200～1000mmol/mole肌酐，而在急性分解代谢期摄入高蛋白饮食或进行异亮氨酸刺激试验时可高达l000～14400mmol/mole肌酐。轻型病人尿中排泄量可为正常，在发作期或刺激时仍在正常范围或高达300mmol/mole肌酐。2-甲基乙酰乙酸的排泄量通常为2-甲-3-羟基丁酸的1/10～1/4，轻型病人可检测不到。

　　病人培养成纤维细胞[U-14C]异亮氨酸氧化为14C02低于正常的50%，提示线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶缺乏。患者线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶活性为正常的2%～32%。本症遗传方式为常染色体隐性遗传。人类线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶cDNA已被克隆，荧光原位杂交法基因定位于染色体11q22。3～q23。1。基因组DNA亦被克隆，约为27kb，含有12个外显子和11个内显子。基因突变导致酶活性降低。

　　【临床表现】线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶缺乏症的临床表现变异较大，可为婴儿期反复发作的分解代谢危象，或至成人期仍无症状。最常见的表现为生长发育障碍，间歇发作的严重代谢性酸中毒，酮症伴有呕吐(常有吐血)，腹泻(常有血便)，在上呼吸道、胃肠道感染或蛋白摄人过多后发生昏迷。首次症状通常在1～2岁间出现，每隔数月发作。一例病人在8岁时死于充血性心力衰竭。急性发作一般可在静脉输注葡萄糖后缓解，可不至留有永久性损害，但有病例出现发育迟缓或智力障碍。多数病人接受适度的异亮氨酸饮食并避免空腹，可显著减少或消除严重发作。有报道数例病人在6～7岁时开始出现严重头痛，两例病人有共济失调。本症病人如能在第一次发作时迅速纠正酸中毒和酮症并适当限制蛋白摄人，生长和发育预后较好。

　　【诊断】儿童期出现反复发作的严重酮症和酸中毒但无慢性酮症。严重病例经尿有机酸分析较易诊断，尿中可有大量2-甲-3-羟基丁酸，2-甲基乙酰乙酸，丁酮和巴豆酰甘氨酸，但部分病人仅有微量2-甲-3-羟基丁酸排出，可无丁酮和巴豆酰甘氨酸。任何原因引起酮症发作时尿中2-甲-3-羟基丁酸排泄量均可高达200mmol/mole肌酐，故伴酮症时不能凭仅有2-甲-3-羟基丁酸而诊断线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶缺乏症。2-甲基乙酰乙酸增高亦可继发于任何原因引起的酮症。在酮症发作间歇期有持续性2-甲-3-羟基丁酸或2-甲基乙酰乙酸排出增高应高度怀疑线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶缺乏症。轻型病例在发作期或间歇期常规尿有机酸分析均不能检出任何异常代谢产物，这些病人可在口服异亮氨酸lOOmg/kg进行诊断，刺激试验后巴豆酰甘氨酸排泄增高提示本症。异亮氨酸刺激后2-甲基乙酰乙酸及其脱羧产物2-丁酮排泄总量增高对诊断更具有特异性。值得注意的是线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶缺乏症时出现的异常代谢产物亦可见于丙酸血症或甲基丙二酸血症 ，但后两种疾病时可同时有线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶参与催化产生的代谢产物3-羟基戊酸或2-甲-3-羟基戊酸等可资鉴别。确定诊断及杂合子检出应测定成纤维细胞或白细胞中特定硫解酶活性。测定培养羊水细胞或绒膜绒毛细胞中线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶活性可以进行产前诊断。

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